미래창조과학부(장관 최양희)는 “기분이 들뜨고 가라앉는 증세가 반복적으로 나타나는 조울증의 원인 유전자를 발견하였으며, 조울증이 생기는 메커니즘을 규명했다”고 밝혔다.
뇌의 신호전달 단백질인 피엘씨감마원(PLCγ1)의 기능 이상이 조울증 발생의 핵심 요인이 될 수 있다는 사실이 유전자 조작 쥐를 통해 밝혀졌다. 조울증 치료의 새로운 가능성이 제시되었다.
PLCγ1은 서판길 교수가 세계 최초로 뇌에서 분리 정제해 분자적 특성을 밝힌 단백질이다. 10여년의 오랜 연구 끝에 피엘씨감마원이 조울증 발병에 관여한다는 사실과 그 메커니즘이 밝혀졌다.
서판길 교수(울산과학기술원)와 김정훈 교수(포항공대) 공동연구팀은 미래창조과학부 기초연구사업(개인연구) 지원으로 연구를 수행했으며, 이 연구는 정신과학 분야 세계 최고 권위의 학술지인 몰레큘러 싸이키아트리(Molecular Psychiatry) 1월 31일자에 게재되었다.
논문명과 저자 정보는 다음과 같다.
- 논문명 : Forebrain-specific ablation of phospholipase Cγ1 causes manic-like behavior
- 저자 정보 : 서판길 교수(교신저자, UNIST) 양용렬 박사(제1저자, UNIST)/ 김정훈 교수 (공동교신저자, POSTECH), 정정훈 박사과정 연구원 (공동 제1저자, POSTECH)
논문의 주요 내용은 다음과 같다.
1. 연구의 필요성
조울증 (Bipolar disorder)은 외적 자극이나 상황과 관계없이 자신의 내적인 요인에 의해서 우울하거나 들뜨는 기분이 지속적으로 반복되는 기분장애이다. 조울증의 병태 생리와 원인은 잘 알려져 있지 않다.
‘PLCγ1’은 신경세포에서 다양한 신호전달 경로를 매개하는 단백질로 알려져 있다. 특히 뇌에서 발현이 많이 되어 있다. 여러 뇌질환에서 비정상적인 PLCγ1의 발현이나 활성이 확인되고 있으며, 특히 조울증 유발과 관련성이 있는 유전자로 보고된 바 있다. 하지만 정신질환 유발에서 PLCγ1의 역할과 메카니즘은 아직 규명되지 않았다.
2. 연구 내용
연구팀은 전뇌의 흥분성 신경세포에서 PLCγ1이 결핍된 실험쥐의 행동분석을 통해서 이 실험쥐가 조증과 유사한 이상행동을 보인다는 것을 확인하였다. 이 실험쥐는 활동성, 식욕, 쾌락적 활동이 과도하게 높아져 있고, 기억과 학습능력도 저하되어 있었다.
PLCγ1이 결핍된 흥분성 신경세포는 뇌유래신경영양인자(BDNF)*의 신호를 제대로 전달을 하지 못하였다. 이러한 결함은 하위 신호전달 체계인 세포내 칼슘조절 이상을 야기시켜 억제성 시냅스* 형성에 영향을 미친다는 사실을 밝혔다.
*뇌유래신경영양인자(BDNF) : 뇌에 주로 존재하는 주요 신경성장인자의 단백질의 일종으로 기존 신경세포 생존성장과 분화 뿐만 아니라 그 세포 간 연접의 생성에 중요 역할을 수행하며 기억과 학습에도 필수 요소로 작용함. 수용체 타이로신 인산화 효소의 하나인 TrkB에 결합하여 하위 신호체계의 활성화를 유도. 본 단백질의 결손이나 이상에 의해 파키슨병, 알츠하이머병 등을 비롯한 여러 신경 질환과의 관련성과 병변의 야기함이 보고됨.
*시냅스 : 신경 세포 말단 부분으로 신경 세포 간 신호 전달이 이뤄지는 접합 부분
결국 PLCγ1의 결핍은 흥분/억제성 시냅스의 신경전달 불균형 및 시냅스 가소성 조절 이상을 유발하였다.
흥미롭게도 PLCγ1 결핍 쥐에 조울증 치료약물을 투여하면 조증 관련 이상행동이 사라졌다. 이는 PLCγ1 결핍 쥐의 이상행동이 조울증의 증상이라는 것을 말해준다.
3. 연구 성과
이번 연구를 통해서 그동안 밝혀지지 않았던 조울증 발병에서 PLCγ1의 메카니즘을 규명하고 개체수준에서 그 역할을 검증하였다.
이 연구결과를 바탕으로 새로운 조울증 질환 쥐 모델을 구축하였으며, 이를 통해 정신질환 유발기전 및 치료법 개발에 활용가치가 있을 것이다.
연구결과에서 도출된 PLCγ1 조건부 결핍 쥐를 이용하여 뇌의 다양한 부위에서 PLCγ1을 결핍시켜 뇌 기능 및 질환 병인기전을 규명하는 연구를 진행하고 있으며, 이러한 연구는 뇌의 다양한 영역에서 PLCγ1의 역할을 폭넓게 이해하는데 도움이 될 것이다.
서판길 교수는 “이번 연구성과는 유전자 조작 쥐의 제작부터 표현형 분석까지 약 10년 동안 진행한 것이다. 그 동안 밝혀지지 않았던 조울증 병인 메커니즘에서 PLCγ1의 역할을 개체수준에서 검증하고 그 메커니즘을 밝혔다. 향후 조울증 연구와 치료법 개발에 기여할 것으로 기대된다.“라고 연구의 의의를 설명했다.
